编者按 未分化甲状腺癌（Anaplastic Thyroid Carcinoma, ATC）被认为是内分泌系统中最恶性的肿瘤，其中位生存期仅有48个月。常规治疗方法的疗效极其有限，患者往往因局部肿瘤扩展导致窒息或发生远处转移而失去生命。因此，深入探究ATC细胞外基质信号异常活化的调控机制，对于通过破坏肿瘤细胞赖以生存的“土壤”来实现抗肿瘤治疗目标变得尤为重要。今天，我们特别回顾由浙江省人民医院及浙江省内分泌腺体疾病诊治研究重点实验室葛明华教授团队在2022年10月8日发表的研究，该研究通过建立小鼠和斑马鱼肿瘤移植模型，探讨了甲状腺未分化癌（ATC）的生长和转移机制，发现CREB3L1通过激活细胞外基质（ECM）信号，维持ATC细胞阳性癌症相关成纤维细胞（CAF）样特性，进而重塑肿瘤基质微环境，促进ATC的生长和转移。

研究背景

甲状腺癌是最常见的恶性内分泌肿瘤，近年来发病率逐渐上升。其中，甲状腺未分化癌（ATC）是一种少见但极具侵袭性的子类型。根据美国癌症联合委员会（AJCC）的肿瘤-淋巴结-转移（TNM）分类，ATC患者通常被分为IV期，且中位生存时间仅为3-7个月。当前尚无能有效延长患者生存期的治疗方案。ATC的快速增殖和高度侵袭性使得超过40%的患者出现远处转移，常因局部肿瘤扩大或转移导致窒息而死亡。细胞外基质（ECM）是肿瘤微环境的重要组成部分，其生物学和机械复杂性深刻影响肿瘤的侵袭、转移、免疫逃逸和耐药性。ECM的重塑能够极大地促进肿瘤的进展并影响癌细胞的侵袭特性。

研究成果

1. CREB3L1在侵袭性甲状腺癌中的表达与预后关系

为了研究CREB3家族成员在甲状腺癌中的作用，研究者整合分析了来自四个数据集的216个样本。结果显示，ATC组织中只有CREB3L1显著上调，其表达水平与肿瘤分期呈正相关，高表达患者的死亡风险增加。通过单因素和多因素Cox回归分析，确认CREB3L1的高表达是甲状腺癌患者重要的生存预后因子。

2. CREB3L1对癌细胞侵袭的影响

研究发现，CREB3L1的高表达是维持ATC侵袭性表型的重要因素。通过基因敲除和过表达实验，CREB3L1的缺失显著阻碍ATC细胞的侵袭能力，而其过表达则促进PTC细胞的侵袭，表明CREB3L1在ECM中的重要作用。

3. CREB3L1促进ATC细胞生长和转移

使用斑马鱼异种移植模型，研究表明CREB3L1敲除显著降低了ATC细胞的转移能力。将CREB3L1敲低的ATC细胞皮下注射到裸鼠体内，结果显示肿瘤体积显著小于对照组。进一步的研究证实，CREB3L1是维持ATC恶性表型的关键调节因子。

4. CREB3L1与细胞外基质信号转导的关系

GSEA分析表明CREB3L1的表达上升与ECM及胶原信号转导的活化显著相关。ATC组织显示ECM和胶原信号传导的显著激活。研究者检测到CREB3L1在ATC细胞及其来源的成纤维细胞中的表达，提示其在保持恶性表型中的作用。

5. CREB3L1在ATC进展中的机制

通过对单细胞RNA测序数据的分析，发现CREB3L1在ATC细胞和CAF中表达上调，并参与了ECM信号的重塑。这些结果显示了CREB3L1在ATC细胞与肿瘤微环境相互作用中的重要作用，并为未来的潜在治疗策略提供了新思路。

结论

本研究明确了CREB3L1作为促进ATC侵袭性的关键调控因子。研究发现，CREB3L1通过激活ECM信号和重塑肿瘤间质微环境，推动ATC肿瘤的生长和转移。这为进一步研究ATC的发生机制和寻找新的治疗靶点提供了理论支持。对于在生物医疗领域探索新型治疗方案，尊龙凯时人生就博则致力于推动前沿科研与创新服务，为研究者提供更好的解决方案。