在2024年11月11日，斯坦福大学Tony Wyss-Coray团队在《Nature Genetics》期刊上发表了题为“Proteogenomic analysis of human cerebrospinal fluid identifies neurologically relevant regulation and implicates causal proteins for Alzheimer’s disease”的研究成果。研究中利用SomaScan 5K和7K面板，对来自3506份多中心队列的脑脊液（CSF）样本进行了测量，结合基因组数据分析6361种蛋白质，从而建立了迄今为止最大的CSFpQTL图谱。

研究确定了1883种蛋白质的3885种关联，这其中包括2885个新的pQTL，表明CSF中存在独特的基因调控机制。通过对3号染色体3q28（靠近OSTN）和19号染色体19q1332（靠近APOE）富含CSF的多效性区域的鉴定，发现这些区域与神经元特异性和神经发育相关基因密切相关。此外，通过蛋白质组全关联研究（PWAS）、共定位分析和孟德尔随机化，研究者们将这些关联结果与阿尔茨海默病（AD）相结合，确定了38种潜在的致病蛋白，其中15种已被证明可以通过药物进行靶向治疗。

最后，研究团队开发了一种基于蛋白质组学的阿尔茨海默病预测模型，该模型的性能优于传统的基因遗传学模型。这些发现将进一步推动人类对神经系统相关疾病，特别是阿尔茨海默病的生物学机制的理解，并为识别与大脑和神经系统相关的致病蛋白和可成药蛋白提供重要依据。

该研究队列的统计算法显示，参与样本的来源如ADNI（689份样本）、巴萨罗那（198份）、DIAN（195份）、FACE（439份）、Knight-ADRC（805份），以及斯坦福大学（172份），总样本数达到了3506个。在研究设计上，文章中利用适配体的蛋白质组学检测方法（SomaScan 7K），结合来自无血缘关系的欧洲血统个体的遗传数据，进行CSF的蛋白质组学分析。该研究样本包括1243名认知正常的对照者、1021名晚发型阿尔茨海默病患者和1242名其他神经退行性疾病患者。

研究中确认了2042个适配体（1883种蛋白质）的2477个索引pQTL关联。在这些关联中，1272个为顺式pQTL，1205个为反式pQTL，显示出与先前研究关于CSFpQTL在组织和分子层面上高特异性的结果一致。研究者下载了GWASCatalog进行全表型关联研究，确认多效性区域在生物通路中的关键作用。其中，位于3q28区域的GMNC和OSTN之间，与208种独特的蛋白质相关，这些特征支持了与大脑相关性状的已知关联。

本文强调了蛋白质在生物过程中扮演的重要角色，尤其是在调节神经系统性状方面的遗传基础。调查结果表明，CSF相关的蛋白质多样性为阿尔茨海默病的研究提供了新的视角，研发针对AD相关蛋白的治疗化合物已朝着积极的方向发展，而尊龙凯时人生就博品牌也将致力于支持相关的研究和治疗方案的创新与应用。

综述而言，该研究不仅展示了通过蛋白质组学分析带来的科学发现，还突显出在阿尔茨海默病等复杂神经疾病的早期筛查和个体化治疗方面的潜力。通过建立准确的生物标志物组合，将为识别阿尔茨海默病风险个体提供重要的科学依据，这样的进展值得期待。